重度の栄養失調による肝機能障害のマウスモデルにおけるトリプトファン-NAD + 経路の役割
Retrograde response to mitochondrial dysfunctions associated to LOF variations in FLAD1 exon 2: unraveling the importance of RFVT2
M Tolomeo, G Chimienti, M Lanza, R Barbaro, A Nisco… - Free Radical Research, 2022
… A proposal is also made here that possible changes in RFVT2 expression are
associated to mitochondrial adaptive responses. Therefore, in the present study, we
tested mitochondrial dysfunction and stress responses orchestrated by increased …<><><>
Retrograde response to mitochondrial dysfunctions associated to LOF variations in FLAD1 exon 2: unraveling the importance of RFVT2
Abstract
Flavin adenine dinucleotide (FAD) synthase (EC 2.7.7.2), encoded by human flavin adenine dinucleotide synthetase 1 (FLAD1), catalyzes the last step of the pathway converting riboflavin (Rf) into FAD. FLAD1 variations were identified as a cause of LSMFLAD (lipid storage myopathy due to FAD synthase deficiency, OMIM #255100), resembling Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency, sometimes treatable with high doses of Rf; no alternative therapeutic strategies are available. We describe here cell morphological and mitochondrial alterations in dermal fibroblasts derived from a LSMFLAD patient carrying a homozygous truncating FLAD1 variant (c.745C > T) in exon 2. Despite a severe decrease in FAD synthesis rate, the patient had decreased cellular levels of Rf and flavin mononucleotide and responded to Rf treatment.We hypothesized that disturbed flavin homeostasis and Rf-responsiveness could be due to a secondary impairment in the expression of the Rf transporter 2 (RFVT2), encoded by SLC52A2, in the frame of an adaptive retrograde signaling to mitochondrial dysfunction. Interestingly, an antioxidant response element (ARE) is found in the region upstream of the transcriptional start site of SLC52A2. Accordingly, we found that abnormal mitochondrial morphology and impairments in bioenergetics were accompanied by increased cellular reactive oxygen species content and mtDNA oxidative damage. Concomitantly, an active response to mitochondrial stress is suggested by increased levels of PPARγ-co-activator-1α and Peroxiredoxin III. In this scenario, the treatment with high doses of Rf might compensate for the secondary RFVT2 molecular defect, providing a molecular rationale for the Rf responsiveness in patients with loss of function variants in FLAD1 exon 2.HIGHLIGHTSFAD synthase deficiency alters mitochondrial morphology and bioenergetics;FAD synthase deficiency triggers a mitochondrial retrograde response;FAD synthase deficiency evokes nuclear signals that adapt the expression of RFVT2.
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FLAD1 エクソン 2 の LOF 変異に関連するミトコンドリア機能障害に対する逆行性応答: RFVT2 の重要性の解明
概要
ヒト フラビン アデニン ジヌクレオチド シンテターゼ 1 (FLAD1) によってコードされるフラビン アデニン ジヌクレオチド (FAD) シンターゼ (EC 2.7.7.2) は、リボフラビン (Rf) を FAD に変換する経路の最後のステップを触媒します。 FLAD1 変異は、LSMFLAD (FAD シンターゼ欠損による脂質貯蔵ミオパシー、OMIM #255100) の原因として特定され、複数のアシル-CoA デヒドロゲナーゼ欠損症に似ており、高用量の Rf で治療できる場合があります。 代替治療戦略は利用できません。 ここでは、エクソン 2 にホモ接合体切断型 FLAD1 バリアント (c.745C > T) を持つ LSMFLAD 患者に由来する皮膚線維芽細胞の細胞形態学的およびミトコンドリアの変化について説明します。 フラビンの恒常性と Rf 応答性の乱れは、適応逆行性シグナル伝達のフレーム内で、SLC52A2 によってコードされる Rf トランスポーター 2 (RFVT2) の発現の二次障害による可能性があるという仮説を立てました。 ミトコンドリアの機能不全に。 興味深いことに、抗酸化応答要素 (ARE) は、SLC52A2 の転写開始部位の上流領域に見られます。 したがって、異常なミトコンドリアの形態と生体エネルギーの障害には、細胞の活性酸素種含有量の増加とmtDNAの酸化的損傷が伴うことがわかりました。 付随して、ミトコンドリア ストレスに対する積極的な反応は、PPARγ-コアクチベーター-1α およびペルオキシレドキシン III のレベルの増加によって示唆されます。 このシナリオでは、高用量の Rf による治療は、二次的な RFVT2 分子欠陥を補う可能性があり、FLAD1 エクソン 2 の機能喪失バリアントを有する患者における Rf 応答性の分子的根拠を提供します。 シンターゼ欠乏は、ミトコンドリアの逆行性応答を引き起こします;FAD シンターゼ欠乏は、RFVT2 の発現に適応する核シグナルを呼び起こします。
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