mitochondria diary

ミトコンドリア病の治療法研究開発のための学術情報収集とシェア

OMA1を介した統合ストレス応答は、ミトコンドリア心筋症のフェロトーシス ferroptosis から保護

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[HTML] OMA1-mediated integrated stress response protects against ferroptosis in mitochondrial cardiomyopathy

S Ahola, PR Mejías, S Hermans, S Chandragiri… - Cell Metabolism, 2022 - Elsevier
… the heart, ultimately culminating in ferroptosis. Our results demonstrate a protective …
mitochondrial cardiomyopathy and link ferroptosis to OXPHOS deficiency and mitochondrial disease…
 

  • OMA1-mediated integrated stress response protects against ferroptosis in mitochondrial cardiomyopathy

    Summary
    Cardiomyopathy and heart failure are common manifestations in mitochondrial disease caused by deficiencies in the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system of mitochondria. Here, we demonstrate that the cardiac-specific loss of the assembly factor Cox10 of the cytochrome c oxidase causes mitochondrial cardiomyopathy in mice, which is associated with OXPHOS deficiency, lysosomal defects, and an aberrant mitochondrial morphology. Activation of the mitochondrial peptidase Oma1 in Cox10−/− mice results in mitochondrial fragmentation and induction of the integrated stress response (ISR) along the Oma1-Dele1-Atf4 signaling axis. Ablation of Oma1 or Dele1 in Cox10−/− mice aggravates cardiomyopathy. ISR inhibition impairs the cardiac glutathione metabolism, limits the selenium-dependent accumulation of the glutathione peroxidase Gpx4, and increases lipid peroxidation in the heart, ultimately culminating in ferroptosis. Our results demonstrate a protective role of the Oma1-Dele1-mediated ISR in mitochondrial cardiomyopathy and link ferroptosis to OXPHOS deficiency and mitochondrial disease.

  • OMA1を介した統合ストレス応答は、ミトコンドリア心筋症のフェロトーシスから保護

    概要
    心筋症と心不全は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化 (OXPHOS) システムの欠損によって引き起こされるミトコンドリア病の一般的な症状です。 ここでは、シトクロム c オキシダーゼの集合因子 Cox10 の心臓特異的な損失が、OXPHOS 欠乏、リソソーム欠損、および異常なミトコンドリア形態に関連するマウスのミトコンドリア心筋症を引き起こすことを示します。 Cox10-/- マウスにおけるミトコンドリア ペプチダーゼ Oma1 の活性化は、ミトコンドリアの断片化と、Oma1-Dele1-Atf4 シグナル伝達軸に沿った統合ストレス応答 (ISR) の誘導をもたらします。 Cox10-/- マウスにおける Oma1 または Dele1 の除去は、心筋症を悪化させます。 ISR 阻害は、心臓のグルタチオン代謝を損ない、グルタチオン ペルオキシダーゼ Gpx4 のセレン依存性蓄積を制限し、心臓の脂質過酸化を増加させ、最終的にフェロプトーシスに至ります。 私たちの結果は、ミトコンドリア心筋症における Oma1-Dele1 を介した ISR の保護的役割を示し、フェロトーシスを OXPHOS 欠乏症およびミトコンドリア病に関連付けます。

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