ヒ素は、ミトコンドリアROS-オートファジー-リソソーム経路を介して膵臓機能障害とフェロトーシスを誘発

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Arsenic induces pancreatic dysfunction and ferroptosis via mitochondrial ROS-autophagy-lysosomal pathway

S Wei, T Qiu, X Yao, N Wang, L Jiang, X Jia… - Journal of hazardous …, 2020 - Elsevier

… of ferroptosis on pancreatic dysfunction triggered by arsenic remains unknown. In this study,
we verified that ferroptosis … changes in mitochondria. In vitro, arsenic caused execution of …

• Arsenic induces pancreatic dysfunction and ferroptosis via mitochondrial ROS-autophagy-lysosomal pathway
  Abstract
  Chronic arsenic exposure is a significantly risk factor for pancreatic dysfunction and type 2 diabetes (T2D). Ferroptosis is a newly identified iron-dependent form of oxidative cell death that relies on lipid peroxidation. Previous data have indicated that ferroptosis is involved in various diseases, including cancers, neurodegenerative diseases, and T2D. However, the concrete effect and mechanism of ferroptosis on pancreatic dysfunction triggered by arsenic remains unknown. In this study, we verified that ferroptosis occurred in animal models of arsenic-induced pancreatic dysfunction through assessing proferroptotic markers and morphological changes in mitochondria. In vitro, arsenic caused execution of ferroptosis in a dose-dependent manner, which could be significantly reduced by ferrostatin-1. Additionally, arsenic damaged mitochondria manifested as diminishing of mitochondrial membrane potential, reduced cytochrome c level and production of mitochondrial reactive oxygen species (MtROS) in MIN6 cells. Using the Mito-TEMPO, we found the autophagy level and subsequent ferroptotic cell death induced by arsenic were both alleviated. With autophagy inhibitor chloroquine, we further revealed that ferritin regulated ferroptosis through the MtROS-autophagy pathway. Collectively, NaAsO2-induced ferroptotic cell death is relied on the MtROS-dependent autophagy by regulating the iron homeostasis. Ferroptosis is involved in pancreatic dysfunction triggered by arsenic, and arsenic-induced ferroptosis involves MtROS, autophagy, ferritin.
• ヒ素は、ミトコンドリアROS-オートファジー-リソソーム経路を介して膵臓機能障害とフェロトーシスを誘発
  概要
  慢性ヒ素曝露は、膵臓機能障害および 2 型糖尿病 (T2D) の重大な危険因子です。 フェロトーシスは、脂質過酸化に依存する酸化的細胞死の新たに同定された鉄依存型です。 以前のデータは、フェロトーシスが癌、神経変性疾患、および T2D を含むさまざまな疾患に関与していることを示しています。 ただし、ヒ素によって引き起こされる膵臓機能障害に対するフェロトーシスの具体的な効果とメカニズムは不明のままです。 この研究では、プロフェロトーシスマーカーとミトコンドリアの形態学的変化を評価することにより、ヒ素誘発膵臓機能障害の動物モデルでフェロトーシスが発生したことを確認しました。 In vitro では、ヒ素は用量依存的にフェロトーシスの実行を引き起こし、これはフェロスタチン-1 によって大幅に減少する可能性があります。 さらに、ヒ素によるミトコンドリアの損傷は、ミトコンドリア膜電位の低下、シトクロム c レベルの低下、および MIN6 細胞におけるミトコンドリア活性酸素種 (MtROS) の産生として現れました。 Mito-TEMPO を使用して、ヒ素によって誘発されるオートファジー レベルとその後のフェロトーシス細胞死の両方が軽減されることを発見しました。 オートファジー阻害剤クロロキンを使用して、フェリチンがMtROS-オートファジー経路を介してフェロトーシスを調節することをさらに明らかにしました。 まとめると、NaAsO2 によるフェロトーシスによる細胞死は、鉄の恒常性を調節することにより、MtROS 依存性のオートファジーに依存しています。 フェロトーシスは、ヒ素によって引き起こされる膵臓の機能不全に関与しており、ヒ素誘発性フェロトーシスには、MtROS、オートファジー、フェリチンが関与しています。

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