Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達は、加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリアの機能不全と関連

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Wnt/β‐catenin/RAS signaling mediates age‐related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction

J Miao, J Liu, J Niu, Y Zhang, W Shen, C Luo, Y Liu… - Aging cell, 2019 - Wiley Online Library

… 2.7 Wnt/β-catenin/RAS axis mediates mitochondrial dysfunction and age-related renal …
We then examined the effects on mitochondrial functions and cellular senescence of Wnt/β-…

• Wnt/β‐catenin/RAS signaling mediates age‐related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction
  Abstract
  Renal fibrosis is the common pathological feature in a variety of chronic kidney diseases. Aging is highly associated with the progression of renal fibrosis. Among several determinants, mitochondrial dysfunction plays an important role in aging. However, the underlying mechanisms of mitochondrial dysfunction in age-related renal fibrosis are not elucidated. Herein, we found that Wnt/β-catenin signaling and renin-angiotensin system (RAS) activity were upregulated in aging kidneys. Concomitantly, mitochondrial mass and functions were impaired with aging. Ectopic expression of Klotho, an antagonist of endogenous Wnt/β-catenin activity, abolished renal fibrosis in d-galactose (d-gal)-induced accelerated aging mouse model and significantly protected renal mitochondrial functions by preserving mass and diminishing the production of reactive oxygen species. In an established aging mouse model, dickkopf 1, a more specific Wnt inhibitor, and the mitochondria-targeted antioxidant mitoquinone restored mitochondrial mass and attenuated tubular senescence and renal fibrosis. In a human proximal tubular cell line (HKC-8), ectopic expression of Wnt1 decreased biogenesis and induced dysfunction of mitochondria, and triggered cellular senescence. Moreover, d-gal triggered the transduction of Wnt/β-catenin signaling, which further activated angiotensin type 1 receptor (AT1), and then decreased the mitochondrial mass and increased cellular senescence in HKC-8 cells and primary cultured renal tubular cells. These effects were inhibited by AT1 blocker of losartan. These results suggest inhibition of Wnt/β-catenin signaling and the RAS could slow the onset of age-related mitochondrial dysfunction and renal fibrosis. Taken together, our results indicate that Wnt/β-catenin/RAS signaling mediates age-related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction.
• Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達は、加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリアの機能不全と関連
  概要
  腎線維症は、さまざまな慢性腎臓病に共通する病理学的特徴です。 老化は、腎線維症の進行と強く関連しています。 いくつかの決定要因の中で、ミトコンドリアの機能不全は老化に重要な役割を果たしています。 ただし、加齢に伴う腎線維症におけるミトコンドリア機能障害の根底にあるメカニズムは解明されていません。 ここで、Wnt/β-カテニンシグナル伝達とレニン-アンギオテンシン系 (RAS) 活性が老化した腎臓でアップレギュレートされていることを発見しました。 付随して、ミトコンドリアの量と機能は加齢とともに損なわれました。 内因性 Wnt/β-カテニン活性のアンタゴニストである Klotho の異所性発現は、d-ガラクトース (d-gal) 誘発老化促進マウスモデルにおける腎線維症を廃止し、質量を維持し、活性酸素の産生を減少させることにより、腎ミトコンドリア機能を有意に保護しました 種族。 確立された老化マウスモデルでは、より特異的なWnt阻害剤であるdickkopf 1と、ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤ミトキノンがミトコンドリアの質量を回復させ、尿細管老化と腎線維症を軽減しました。 ヒト近位尿細管細胞株 (HKC-8) では、Wnt1 の異所性発現が生合成を減少させ、ミトコンドリアの機能障害を誘発し、細胞老化を引き起こしました。 さらに、d-gal は Wnt/β-カテニン シグナル伝達の伝達を引き起こし、これがアンギオテンシン 1 型受容体 (AT1) をさらに活性化し、ミトコンドリア質量を減少させ、HKC-8 細胞および初代培養腎尿細管細胞の細胞老化を増加させました。 これらの効果は、ロサルタンの AT1 ブロッカーによって抑制されました。 これらの結果は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の阻害と RAS が、加齢に伴うミトコンドリア機能障害と腎線維症の発症を遅らせる可能性があることを示唆しています。 まとめると、我々の結果は、Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達が加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリア機能障害と関連していることを示しています。

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