エンパグリフロジンは、Wnt/β-カテニンを活性化して、3型心腎症候群に対するFUNDC1依存性ミトコンドリア品質監視を刺激

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[HTML] Empagliflozin activates Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance against type-3 cardiorenal syndrome

C Cai, F Wu, B Zhuang, Q Ou, X Peng, N Shi… - Molecular …, 2022 - Elsevier

… Mitochondrial dysfunction is a key pathological mechanism of CRS-3, … mitochondrial biology
by promoting mitophagy. Here, we assessed the effects of empagliflozin on mitochondrial …

• Empagliflozin activates Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance against type-3 cardiorenal syndrome
  Abstract
  Objectives: Cardiorenal syndrome type-3 (CRS-3) is an abrupt worsening of cardiac function secondary to acute kidney injury. Mitochondrial dysfunction is a key pathological mechanism of CRS-3, and empagliflozin can improve mitochondrial biology by promoting mitophagy. Here, we assessed the effects of empagliflozin on mitochondrial quality surveillance in a mouse model of CRS-3.

  Methods: Cardiomyocyte-specific FUNDC1-knockout (FUNDC1CKO) mice were subjected to CRS-3 prior to assessment of mitochondrial homeostasis in the presence or absence of empagliflozin.

  Results: CRS-3 model mice exhibited lower heart function, increased inflammatory responses and exacerbated myocardial oxidative stress than sham-operated controls; however, empagliflozin attenuated these alterations. Empagliflozin stabilized the mitochondrial membrane potential, suppressed mitochondrial reactive oxygen species production, increased mitochondrial respiratory complex activity and restored the oxygen consumption rate in cardiomyocytes from CRS-3 model mice. Empagliflozin also normalized the mitochondrial morphology, mitochondrial dynamics and mitochondrial permeability transition pore opening rate in cardiomyocytes. Cardiomyocyte-specific ablation of FUN14 domain-containing protein 1 (FUNDC1) in mice abolished the protective effects of empagliflozin on mitochondrial homeostasis and myocardial performance. Empagliflozin activated β-catenin and promoted its nuclear retention, thus increasing FUNDC1-induced mitophagy in heart tissues; however, a β-catenin inhibitor reversed these effects.

  Conclusions: In summary, empagliflozin activated Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance, ultimately improving mitochondrial function and cardiac performance during CRS-3. Thus, empagliflozin could be considered for the clinical management of heart function following acute kidney injury.

• エンパグリフロジンは、Wnt/β-カテニンを活性化して、3型心腎症候群に対するFUNDC1依存性ミトコンドリア品質監視を刺激
  概要
  目的: 3 型心腎症候群 (CRS-3) は、急性腎障害に続発する心機能の急激な悪化です。 ミトコンドリアの機能不全は CRS-3 の重要な病理学的メカニズムであり、エンパグリフロジンはマイトファジーを促進することでミトコンドリアの生物学を改善することができます。 ここでは、CRS-3 のマウスモデルにおけるミトコンドリアの品質監視に対するエンパグリフロジンの効果を評価しました。

  方法: 心筋細胞特異的 FUNDC1 ノックアウト (FUNDC1CKO) マウスは、エンパグリフロジンの存在下または非存在下でミトコンドリアの恒常性を評価する前に、CRS-3 にさらされました。

  結果: CRS-3 モデル マウスは、偽手術を行った対照よりも心機能の低下、炎症反応の増加、および心筋の酸化ストレスの悪化を示しました。 ただし、エンパグリフロジンはこれらの変化を弱めました。 エンパグリフロジンは、ミトコンドリアの膜電位を安定させ、ミトコンドリアの活性酸素種の産生を抑制し、ミトコンドリア呼吸複合体の活性を高め、CRS-3 モデル マウスの心筋細胞の酸素消費率を回復させました。 エンパグリフロジンは、心筋細胞のミトコンドリアの形態、ミトコンドリアのダイナミクス、およびミトコンドリアの透過性遷移の毛穴開口率も正常化しました。 マウスにおける FUN14 ドメイン含有タンパク質 1 (FUNDC1) の心筋細胞特異的アブレーションは、ミトコンドリアの恒常性と心筋のパフォーマンスに対するエンパグリフロジンの保護効果を無効にしました。 エンパグリフロジンはβ-カテニンを活性化し、その核保持を促進したため、心臓組織におけるFUNDC1誘発性マイトファジーが増加しました。 しかし、β-カテニン阻害剤はこれらの効果を逆転させました。

  結論: 要約すると、エンパグリフロジンは Wnt/β-カテニンを活性化して FUNDC1 依存性ミトコンドリアの品質監視を刺激し、最終的に CRS-3 中のミトコンドリア機能と心機能を改善しました。 したがって、エンパグリフロジンは、急性腎障害後の心機能の臨床管理に考慮できます。

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