mitochondria diary

ミトコンドリア病の治療法研究開発のための学術情報収集とシェア

ミトコンドリア逆行性シグナル伝達はWntシグナル伝達を調節して結腸癌の腫瘍形成を促進する

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The mitochondrial retrograde signaling regulates Wnt signaling to promote tumorigenesis in colon cancer

YA Wen, X Xiong, T Scott, AT Li, C Wang… - Cell Death & …, 2019 - nature.com
… mitochondrial metabolism as a key regulator of Wnt signaling and tumorigenesis in colon
cancer. Silencing TFAM expression results in a decrease in mitochondrial … , Wnt signaling and …

  • The mitochondrial retrograde signaling regulates Wnt signaling to promote tumorigenesis in colon cancer
    Abstract
    Cancer cells are known to upregulate aerobic glycolysis to promote growth, proliferation, and survival. However, the role of mitochondrial respiration in tumorigenesis remains elusive. Here we report that inhibition of mitochondrial function by silencing TFAM, a key transcription factor essential for mitochondrial DNA (mtDNA) replication and the transcription of mtDNA-encoded genes, markedly reduced tumor-initiating potential of colon cancer cells. Knockdown of TFAM significantly decreased mitochondrial respiration in colon cancer cells; however, the cellular levels of ATP remained largely unchanged as a result of increased glycolysis. This metabolic alteration rendered cancer cells highly susceptible to glucose deprivation. Interestingly, upregulation of glycolysis was independent of hypoxia-inducible factor-1 (HIF1) as TFAM knockdown cells fail to stabilize HIF1α under hypoxic conditions. Moreover, knockdown of TFAM results in decreased expression of genes-associated cancer stem cells downstream of Wnt/β-catenin signaling. Metabolic analysis reveals that the level of α-ketoglutarate (α-KG) was significantly upregulated in TFAM knockout cells. Silencing of prolyl hydroxylase domain-containing protein 2 (PHD2), a α-KG-dependent dioxyenase, rescued the expression of target genes of both HIF1α and Wnt/β-catenin. Furthermore, intestinal-specific knockout of TFAM prevents tumor formation in Apc-mutant mouse models of colon cancer. Taken together, our findings identify a novel role of mitochondria-mediated retrograde signaling in regulating Wnt signaling and tumor initiation in colon cancer.
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  • ミトコンドリア逆行性シグナル伝達はWntシグナル伝達を調節して結腸癌の腫瘍形成を促進する
    概要
    癌細胞は、成長、増殖、および生存を促進するために、好気性解糖をアップレギュレートすることが知られています。 ただし、腫瘍形成におけるミトコンドリア呼吸の役割はとらえどころのないままです。 ここでは、ミトコンドリア DNA (mtDNA) 複製および mtDNA にコードされた遺伝子の転写に不可欠な重要な転写因子である TFAM をサイレンシングすることによるミトコンドリア機能の阻害が、結腸癌細胞の腫瘍開始能を著しく低下させたことを報告します。 TFAM のノックダウンは、結腸癌細胞のミトコンドリア呼吸を大幅に減少させました。 ただし、ATP の細胞レベルは、解糖の増加の結果としてほとんど変化しないままでした。 この代謝変化により、癌細胞はグルコース欠乏に対して非常に敏感になりました。 興味深いことに、TFAMノックダウン細胞は低酸素条件下でHIF1αを安定化できないため、解糖のアップレギュレーションは低酸素誘導因子-1（HIF1）とは無関係でした。 さらに、TFAMのノックダウンは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の下流にある遺伝子関連癌幹細胞の発現の減少をもたらします。 代謝分析により、α-ケトグルタル酸（α-KG）のレベルがTFAMノックアウト細胞で有意にアップレギュレートされたことが明らかになりました。 α-KG依存性ジオキシエナーゼであるプロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質2（PHD2）のサイレンシングは、HIF1αとWnt/β-カテニンの両方の標的遺伝子の発現を救った。 さらに、TFAMの腸特異的ノックアウトは、結腸癌のApc変異マウスモデルにおける腫瘍形成を防ぎます。 まとめると、我々の調査結果は、結腸癌におけるWntシグナル伝達と腫瘍発生の調節におけるミトコンドリアを介した逆行性シグナル伝達の新しい役割を特定しています。。

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