MTFMT関連ミトコンドリア病の新しい症状における自律神経不安定性、不整脈および視覚障害

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The Role of Nuclear-Encoded Mitochondrial tRNA Charging Enzymes in Human Inherited Disease

C Del Greco, A Antonellis - Genes, 2022

… - and nuclear-encoded genes, mitochondrial disease can be caused by mutations
in the … are some cases of dominantly inherited mitochondrial disease, such as
paragangliomas associated … Mitochondrial disease often presents in tissues with …

 

• The Role of Nuclear-Encoded Mitochondrial tRNA Charging Enzymes in Human Inherited Disease
  Abstract
  Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) are ubiquitously expressed enzymes responsible for charging tRNAs with their cognate amino acids, therefore essential for the first step in protein synthesis. Although the majority of protein synthesis happens in the cytosol, an additional translation apparatus is required to translate the 13 mitochondrial DNA-encoded proteins important for oxidative phosphorylation. Most ARS genes in these cellular compartments are distinct, but two genes are common, encoding aminoacyl-tRNA synthetases of glycine (GARS) and lysine (KARS) in both mitochondria and the cytosol. Mutations in the majority of the 37 nuclear-encoded human ARS genes have been linked to a variety of recessive and dominant tissue-specific disorders. Current data indicate that impaired enzyme function could explain the pathogenicity, however not all pathogenic ARSs mutations result in deficient catalytic function; thus, the consequences of mutations may arise from other molecular mechanisms. The peripheral nerves are frequently affected, as illustrated by the high number of mutations in cytosolic and bifunctional tRNA synthetases causing Charcot-Marie-Tooth disease (CMT). Here we provide insights on the pathomechanisms of CMT-causing tRNA synthetases with specific focus on the two bifunctional tRNA synthetases (GARS, KARS).

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• ヒト遺伝性疾患における核コード化ミトコンドリア tRNA 充電酵素の役割
  概要
  アミノアシル tRNA シンセターゼ (ARS) は、tRNA に同族アミノ酸を充電する役割を担う遍在的に発現する酵素であるため、タンパク質合成の最初のステップに不可欠です。 タンパク質合成の大部分はサイトゾルで行われますが、酸化的リン酸化に重要な 13 のミトコンドリア DNA エンコードタンパク質を翻訳するには、追加の翻訳装置が必要です。 これらの細胞コンパートメントのほとんどの ARS 遺伝子は異なりますが、ミトコンドリアとサイトゾルの両方でグリシン (GARS) とリジン (KARS) のアミノアシル tRNA 合成酵素をコードする 2 つの遺伝子が共通しています。 核内にコードされた 37 のヒト ARS 遺伝子の大部分の変異は、さまざまな劣性および優性の組織特異的疾患に関連しています。 現在のデータは、酵素機能の障害が病原性を説明できることを示していますが、すべての病原性ARS変異が触媒機能の欠損をもたらすわけではありません。 したがって、突然変異の結果は、他の分子メカニズムから生じる可能性があります。 シャルコー・マリー・トゥース病 (CMT) を引き起こすサイトゾルおよび二機能性 tRNA 合成酵素の多数の変異によって示されるように、末梢神経は頻繁に影響を受けます。 ここでは、2 つの二機能性 tRNA 合成酵素 (GARS、KARS) に特に焦点を当てて、CMT を引き起こす tRNA 合成酵素の病態機序に関する洞察を提供します。

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