ASTKD2 の変異は、マルチ OXPHOS 欠損症を伴うミトコンドリア病に関連

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Mutations in FASTKD2 are associated with mitochondrial disease with multi‐OXPHOS deficiency

X Wei, M Du, D Li, S Wen, J Xie, Y Li, A Chen… - … Mutation, 2020 - Wiley Online Library

… Alternatively, a patient with FASTKD2 mutation can show … mutation in FASTKD2 is responsible
for multi-OXPHOS complexes deficiency, and FASTKD2-associated mitochondrial disease …

 

• Mutations in FASTKD2 are associated with mitochondrial disease with multi‐OXPHOS deficiency

  Abstract
  Mutations in FASTKD2, a mitochondrial RNA binding protein, have been associated with mitochondrial encephalomyopathy with isolated complex IV deficiency. However, deficiencies related to other oxidative phosphorylation system (OXPHOS) complexes have not been reported. Here, we identified three novel FASTKD2 mutations, c.808_809insTTTCAGTTTTG, homoplasmic mutation c.868C>T, and heteroplasmic mutation c.1859delT/c.868C>T, in patients with mitochondrial encephalomyopathy. Cell-based complementation assay revealed that these three FASTKD2 mutations were pathogenic. Mitochondrial functional analysis revealed that mutations in FASTKD2 impaired the mitochondrial function in patient-derived lymphocytes due to the deficiency in multi-OXPHOS complexes, whereas mitochondrial complex II remained unaffected. Consistent results were also found in human primary muscle cell and zebrafish with knockdown of FASTKD2. Furthermore, we discovered that FASTKD2 mutation is not inherently associated with epileptic seizures, optic atrophy, and loss of visual function. Alternatively, a patient with FASTKD2 mutation can show sinus tachycardia and hypertrophic cardiomyopathy, which was partially confirmed in zebrafish with knockdown of FASTKD2. In conclusion, both in vivo and in vitro studies suggest that loss of function mutation in FASTKD2 is responsible for multi-OXPHOS complexes deficiency, and FASTKD2-associated mitochondrial disease has a high degree of clinical heterogenicity.

• ASTKD2 の変異は、マルチ OXPHOS 欠損症を伴うミトコンドリア病に関連

  概要
  ミトコンドリアの RNA 結合タンパク質である FASTKD2 の変異は、ミトコンドリア脳筋症の単独複合体 IV 欠乏症と関連している。 ただし、他の酸化的リン酸化システム (OXPHOS) 複合体に関連する欠陥は報告されていません。 ここでは、ミトコンドリア脳筋症の患者で、c.808_809insTTTCAGTTTTG、ホモプラスミック変異 c.868C>T、およびヘテロプラスミック変異 c.1859delT/c.868C>T の 3 つの新規 FASTKD2 変異を特定しました。 細胞ベースの相補性アッセイにより、これら 3 つの FASTKD2 変異が病原性であることが明らかになりました。 ミトコンドリアの機能解析により、FASTKD2 の変異は、マルチ OXPHOS 複合体の欠乏により、患者由来リンパ球のミトコンドリア機能を損なうが、ミトコンドリア複合体 II は影響を受けないことが明らかになった。 一貫した結果は、FASTKD2 をノックダウンしたヒト初代筋細胞およびゼブラフィッシュでも見られました。 さらに、FASTKD2 変異は、てんかん発作、視神経萎縮、および視覚機能の喪失と本質的に関連していないことを発見しました。 あるいは、FASTKD2 変異を有する患者は、FASTKD2 のノックダウンを伴うゼブラフィッシュで部分的に確認された、洞性頻脈および肥大型心筋症を示す可能性があります。 結論として、 in vivo および in vitro 研究の両方で、FASTKD2の機能喪失変異がマルチOXPHOS複合体欠損の原因であり、FASTKD2関連ミトコンドリア病には高度の臨床的異質性があることが示唆されています。

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