ミトコンドリアのゲノム編集は病原性 mtDNA 変異を in vivo で修正する

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Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo

PA Gammage, C Viscomi, ML Simard, ASH Costa… - Nature medicine, 2018 - nature.com

… mitochondrial disease, bearing the point mutation m.5024C>T in … disease-relevant phenotype
correction in the model. A common feature of mt-tRNA mutations in mitochondrial diseases…

 

• Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo

  Abstract
  Mutations of the mitochondrial genome (mtDNA) underlie a substantial portion of mitochondrial disease burden. These disorders are currently incurable and effectively untreatable, with heterogeneous penetrance, presentation and prognosis. To address the lack of effective treatment for these disorders, we exploited a recently developed mouse model that recapitulates common molecular features of heteroplasmic mtDNA disease in cardiac tissue: the m.5024C>T tRNAAla mouse. Through application of a programmable nuclease therapy approach, using systemically administered, mitochondrially targeted zinc-finger nucleases (mtZFN) delivered by adeno-associated virus, we induced specific elimination of mutant mtDNA across the heart, coupled to a reversion of molecular and biochemical phenotypes. These findings constitute proof of principle that mtDNA heteroplasmy correction using programmable nucleases could provide a therapeutic route for heteroplasmic mitochondrial diseases of diverse genetic origin.

• ミトコンドリアのゲノム編集は病原性 mtDNA 変異を in vivo で修正する

  概要
  ミトコンドリア ゲノム (mtDNA) の変異は、ミトコンドリア病の負担のかなりの部分の根底にあります。 これらの障害は現在、不均一な浸透度、症状、および予後を伴う、不治で事実上治療不可能です。 これらの障害に対する効果的な治療法の欠如に対処するために、心臓組織におけるヘテロプラスミック mtDNA 疾患の一般的な分子的特徴を再現する最近開発されたマウス モデル、m.5024C>T tRNAAla マウスを利用しました。 アデノ随伴ウイルスによって送達される全身投与されたミトコンドリア標的ジンクフィンガーヌクレアーゼ（mtZFN）を使用したプログラム可能なヌクレアーゼ療法アプローチの適用により、分子的および生化学的表現型の逆転と相まって、心臓全体の変異mtDNAの特異的除去を誘導しました。 これらの発見は、プログラム可能なヌクレアーゼを使用した mtDNA ヘテロプラスミー補正が、多様な遺伝的起源のヘテロプラスミック ミトコンドリア病の治療経路を提供できるという原理の証明を構成します。

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