mitochondria diary

ミトコンドリア病の治療法研究開発のための学術情報収集とシェア

フェロトーシス ferroptosisを標的とする：ミトコンドリア病関連てんかんの治療のための新しい治療戦略

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AH Kahn-Kirby, A Amagata, CI Maeder, JJ Mei… - PLoS …, 2019 - journals.plos.org
… that ferroptosis contributes to the pathology of these diseases… patients further suggests
that ferroptosis represents a cellular … ferroptosis as an intervention for mitochondrial disease-…
 

  • Targeting ferroptosis: A novel therapeutic strategy for the treatment of mitochondrial disease-related epilepsy

    Abstract
    Background
    Mitochondrial disease is a family of genetic disorders characterized by defects in the generation and regulation of energy. Epilepsy is a common symptom of mitochondrial disease, and in the vast majority of cases, refractory to commonly used antiepileptic drugs. Ferroptosis is a recently-described form of iron- and lipid-dependent regulated cell death associated with glutathione depletion and production of lipid peroxides by lipoxygenase enzymes. Activation of the ferroptosis pathway has been implicated in a growing number of disorders, including epilepsy. Given that ferroptosis is regulated by balancing the activities of glutathione peroxidase-4 (GPX4) and 15-lipoxygenase (15-LO), targeting these enzymes may provide a rational therapeutic strategy to modulate seizure. The clinical-stage therapeutic vatiquinone (EPI-743, α-tocotrienol quinone) was reported to reduce seizure frequency and associated morbidity in children with the mitochondrial disorder pontocerebellar hypoplasia type 6. We sought to elucidate the molecular mechanism of EPI-743 and explore the potential of targeting 15-LO to treat additional mitochondrial disease-associated epilepsies.

    Methods
    Primary fibroblasts and B-lymphocytes derived from patients with mitochondrial disease-associated epilepsy were cultured under standardized conditions. Ferroptosis was induced by treatment with the irreversible GPX4 inhibitor RSL3 or a combination of pharmacological glutathione depletion and excess iron. EPI-743 was co-administered and endpoints, including cell viability and 15-LO-dependent lipid oxidation, were measured.

    Results
    EPI-743 potently prevented ferroptosis in patient cells representing five distinct pediatric disease syndromes with associated epilepsy. Cytoprotection was preceded by a dose-dependent decrease in general lipid oxidation and the specific 15-LO product 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE).

    Conclusions
    These findings support the continued clinical evaluation of EPI-743 as a therapeutic agent for PCH6 and other mitochondrial diseases with associated epilepsy.

  • フェロトーシスを標的とする：ミトコンドリア病関連てんかんの治療のための新しい治療戦略

    概要
    バックグラウンド
    ミトコンドリア病は、エネルギーの生成と調節の欠陥を特徴とする遺伝性疾患のファミリーです。 てんかんは、ミトコンドリア病の一般的な症状であり、ほとんどの場合、一般的に使用される抗てんかん薬に抵抗性があります。 フェロプトーシスは、グルタチオンの枯渇とリポキシゲナーゼ酵素による過酸化脂質の生成に関連する、鉄および脂質依存性の調節された細胞死の最近報告された形態です。 フェロトーシス経路の活性化は、てんかんを含むますます多くの障害に関与しています。 フェロトーシスは、グルタチオン ペルオキシダーゼ 4 (GPX4) と 15-リポキシゲナーゼ (15-LO) の活性のバランスをとることによって調節されていることを考えると、これらの酵素を標的とすることで、発作を調節するための合理的な治療戦略が得られる可能性があります。 臨床段階の治療用バチキノン (EPI-743、α-トコトリエノール キノン) は、ミトコンドリア障害である 6 型橋小脳低形成症の小児の発作頻度および関連する罹患率を低下させることが報告されました。 追加のミトコンドリア病関連てんかんを治療するために 15-LO を標的とする可能性。

    メソッド
    ミトコンドリア病関連てんかんの患者由来の初代線維芽細胞および B リンパ球を、標準化された条件下で培養しました。 フェロトーシスは、不可逆的な GPX4 阻害剤 RSL3 または薬理学的グルタチオン枯渇と過剰な鉄の組み合わせによる治療によって誘導されました。 EPI-743 を同時投与し、細胞生存率や 15-LO 依存性脂質酸化などのエンドポイントを測定しました。

    結果
    EPI-743 は、てんかんを伴う 5 つの異なる小児疾患症候群を代表する患者細胞のフェロトーシスを強力に防止しました。 細胞保護の前に、一般的な脂質酸化と特定の 15-LO 生成物である 15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 (15-HETE) が用量依存的に減少しました。

    結論
    これらの調査結果は、PCH6 および関連するてんかんを伴う他のミトコンドリア病の治療薬としての EPI-743 の継続的な臨床評価を支持します。

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