mitochondria diary

ミトコンドリア病の治療法研究開発のための学術情報収集とシェア

IPFにおけるOXPHOS関連遺伝子発現の減少を伴う肺胞マクロファージにおける損傷したミトコンドリアの蓄積

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E Tsitoura, E Vasarmidi, E Bibaki… - Respiratory …, 2019 - respiratory-research.biomedcentral …
… Mitochondria homeostasis in IPF AMs is not well characterized and in this study we sought
to evaluate mitochondrial ROS … , and mitophagy in AMs isolated from BAL in IPF patients. …

Accumulation of damaged mitochondria in alveolar macrophages with reduced OXPHOS related gene expression in IPF
Abstract
Background: Impaired mitochondria homeostasis and function are established hallmarks of aging and increasing evidence suggests a link with lung fibrosis. Mitochondria homeostasis may be also affected in alveolar macrophages (AMs) in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In this study, we used bronchoalveolar lavage (BAL), a tool for both clinical and research purposes, and a rich source of AMs.

Methods: BAL samples were examined from 52 patients with IPF and 19 healthy individuals. Measurements of mitochondria reactive oxygen species (mtROS), mitochondria morphology and related gene expression were performed. Additionally, autophagy and mitophagy levels were analysed.

Results: Mitochondria in AMs from IPF patients had prominent morphological defects and impaired transcription paralleled to a significant reduction of mitochondria homeostasis regulators PINK1, PARK2 and NRF1. mtROS, was significantly higher in IPF and associated with reduced expression of mitochondria-encoded oxidative phosphorylation (OXPHOS) genes. Age and decline in lung function correlated with higher mtROS levels. Augmentation of damaged, oxidised mitochondria in IPF AMs however was not coupled to increased macroautophagy and mitophagy, central processes in the maintenance of healthy mitochondria levels.

  • IPFにおけるOXPHOS関連遺伝子発現の減少を伴う肺胞マクロファージにおける損傷したミトコンドリアの蓄積
    概要
    背景: ミトコンドリアのホメオスタシスと機能の障害は老化の確立された特徴であり、増加する証拠は肺線維症との関連を示唆しています。 ミトコンドリアの恒常性は、特発性肺線維症 (IPF) の肺胞マクロファージ (AM) でも影響を受ける可能性があります。 この研究では、気管支肺胞洗浄 (BAL)、臨床と研究の両方の目的のためのツール、および AM の豊富なソースを使用しました。

    方法: 52 人の IPF 患者と 19 人の健康な個人からの BAL サンプルを調べた。 ミトコンドリア活性酸素種 (mtROS)、ミトコンドリアの形態および関連する遺伝子発現の測定が行われました。 さらに、オートファジーとマイトファジーのレベルが分析されました。

    結果: IPF 患者の AM のミトコンドリアには、ミトコンドリア恒常性調節因子 PINK1、PARK2、および NRF1 の大幅な減少と並行して、顕著な形態学的欠陥と転写障害がありました。 mtROS は、IPF で有意に高く、ミトコンドリアにコードされた酸化的リン酸化 (OXPHOS) 遺伝子の発現低下と関連していました。 年齢と肺機能の低下は、より高い mtROS レベルと相関していました。 しかし、IPF AM における損傷した酸化型ミトコンドリアの増加は、健康なミトコンドリア レベルの維持における中心的なプロセスであるマクロオートファジーおよびマイトファジーの増加とは関連していませんでした。

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特発性肺線維症におけるレドックスの不均衡：NADPHオキシダーゼ酵素とミトコンドリア間のオキシダントクロストークの役割

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Redox imbalance in idiopathic pulmonary fibrosis: a role for oxidant cross-talk between NADPH oxidase enzymes and mitochondria

C Veith, AW Boots, M Idris, FJ van Schooten… - Antioxidants & redox …, 2019 - liebertpub.com
… in various important aspects of IPF pathology. In addition, mitochondrial dysfunction is
thought to enhance pathological features of IPF, in part by increasing mitochondrial ROS (mtROS) …
  • Redox imbalance in idiopathic pulmonary fibrosis: a role for oxidant cross-talk between NADPH oxidase enzymes and mitochondria
    Abstract
    Significance: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive age-related lung disease with a median survival of only 3 years after diagnosis. The pathogenic mechanisms behind IPF are not clearly understood, and current therapeutic approaches have not been successful in improving disease outcomes. Recent Advances: IPF is characterized by increased production of reactive oxygen species (ROS), primarily by NADPH oxidases (NOXes) and mitochondria, as well as altered antioxidant defenses. Recent studies have identified the NOX isoform NOX4 as a key player in various important aspects of IPF pathology. In addition, mitochondrial dysfunction is thought to enhance pathological features of IPF, in part by increasing mitochondrial ROS (mtROS) production and altering cellular metabolism. Recent findings indicate reciprocal interactions between NOX enzymes and mitochondria, which affect regulation of NOX activity as well as mitochondrial function and mtROS production, and collectively promote epithelial injury and profibrotic signaling. Critical Issues and Future Directions: The precise molecular mechanisms by which ROS from NOX or mitochondria contribute to IPF pathology are not known. This review summarizes the current knowledge with respect to the various aspects of ROS imbalance in the context of IPF and its proposed roles in disease development, with specific emphasis on the importance of inappropriate NOX activation, mitochondrial dysfunction, and the emerging evidence of NOX-mitochondria cross-talk as important drivers in IPF pathobiology.
  • 特発性肺線維症におけるレドックスの不均衡：NADPHオキシダーゼ酵素とミトコンドリア間のオキシダントクロストークの役割
    概要
    重要性: 特発性肺線維症 (IPF) は進行性の加齢性肺疾患で、診断後生存期間の中央値はわずか 3 年です。 IPF の背後にある病原性メカニズムは明確に理解されておらず、現在の治療アプローチは疾患転帰の改善に成功していません。 最近の進歩: IPF は、主に NADPH オキシダーゼ (NOXes) とミトコンドリアによる活性酸素種 (ROS) の産生の増加、および抗酸化防御の変化を特徴としています。 最近の研究では、NOX アイソフォーム NOX4 が IPF 病理のさまざまな重要な側面における重要な役割を果たしていることが確認されています。 さらに、ミトコンドリア機能障害は、ミトコンドリア ROS (mtROS) 産生の増加と細胞代謝の変化によって、IPF の病理学的特徴を増強すると考えられています。 最近の知見は、NOX 酵素とミトコンドリア間の相互相互作用を示しており、NOX 活性の調節、ミトコンドリア機能および mtROS 産生に影響を与え、集合的に上皮損傷と線維化促進シグナル伝達を促進します。 重大な問題と将来の方向性: NOX またはミトコンドリアからの ROS が IPF の病理に寄与する正確な分子メカニズムは知られていません。 このレビューでは、不適切な NOX 活性化、ミトコンドリア機能障害、および NOX-ミトコンドリアの新たな証拠の重要性に特に重点を置いて、IPF のコンテキストにおける ROS 不均衡のさまざまな側面に関する現在の知識と、疾患発症におけるその提案された役割に関する現在の知識を要約します。 クロストークは、IPF 病理生物学における重要なドライバーです。

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特発性肺線維症のドライバーとしてのミトコンドリアの機能不全と代謝の再プログラミング

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Mitochondria dysfunction and metabolic reprogramming as drivers of idiopathic pulmonary fibrosis

M Bueno, J Calyeca, M Rojas, AL Mora - Redox biology, 2020 - Elsevier
… Our understanding of the pathobiology underlying IPF is still incomplete; however, it is …
the mitochondria plays an important role in the initiation and progression of pulmonary fibrosis. …
  • Mitochondria dysfunction and metabolic reprogramming as drivers of idiopathic pulmonary fibrosis
    Abstract
    Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a devastating lung disease of unknown etiology. It is characterized by deposition of extracellular matrix proteins, like collagen and fibronectin in the lung interstitium leading to respiratory failure. Our understanding of the pathobiology underlying IPF is still incomplete; however, it is accepted that aging is a major risk factor in the disease while growing evidence suggests that the mitochondria plays an important role in the initiation and progression of pulmonary fibrosis. Mitochondria dysfunction and metabolic reprogramming had been identified in different IPF lung cells (alveolar epithelial cells, fibroblasts, and macrophages) promoting low resilience and increasing susceptibility to activation of profibrotic responses. Here we summarize changes in mitochondrial numbers, biogenesis, turnover and associated metabolic adaptations that promote disrepair and fibrosis in the lung. Finally, we highlight new possible therapeutic approaches focused on ameliorate mitochondrial dysfunction.
  • 特発性肺線維症のドライバーとしてのミトコンドリアの機能不全と代謝の再プログラミング
    概要
    特発性肺線維症 (IPF) は、原因不明の壊滅的な肺疾患です。 コラーゲンやフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスタンパク質が肺間質に沈着し、呼吸不全を引き起こすことが特徴です。 IPF の根底にある病理生物学の理解はまだ不完全です。 しかし、加齢がこの疾患の主要な危険因子であることは認められていますが、ミトコンドリアが肺線維症の開始と進行に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が増えています。 ミトコンドリアの機能不全と代謝の再プログラミングは、さまざまな IPF 肺細胞 (肺胞上皮細胞、線維芽細胞、マクロファージ) で確認されており、回復力の低下を促進し、線維化促進反応の活性化に対する感受性を高めています。 ここでは、肺の損傷と線維化を促進するミトコンドリア数、生合成、代謝回転、および関連する代謝適応の変化を要約します。 最後に、ミトコンドリア機能障害の改善に焦点を当てた新しい可能な治療アプローチを強調します。

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ミトコンドリア逆行性シグナル伝達はWntシグナル伝達を調節して結腸癌の腫瘍形成を促進する

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The mitochondrial retrograde signaling regulates Wnt signaling to promote tumorigenesis in colon cancer

YA Wen, X Xiong, T Scott, AT Li, C Wang… - Cell Death & …, 2019 - nature.com
… mitochondrial metabolism as a key regulator of Wnt signaling and tumorigenesis in colon
cancer. Silencing TFAM expression results in a decrease in mitochondrial … , Wnt signaling and …

  • The mitochondrial retrograde signaling regulates Wnt signaling to promote tumorigenesis in colon cancer
    Abstract
    Cancer cells are known to upregulate aerobic glycolysis to promote growth, proliferation, and survival. However, the role of mitochondrial respiration in tumorigenesis remains elusive. Here we report that inhibition of mitochondrial function by silencing TFAM, a key transcription factor essential for mitochondrial DNA (mtDNA) replication and the transcription of mtDNA-encoded genes, markedly reduced tumor-initiating potential of colon cancer cells. Knockdown of TFAM significantly decreased mitochondrial respiration in colon cancer cells; however, the cellular levels of ATP remained largely unchanged as a result of increased glycolysis. This metabolic alteration rendered cancer cells highly susceptible to glucose deprivation. Interestingly, upregulation of glycolysis was independent of hypoxia-inducible factor-1 (HIF1) as TFAM knockdown cells fail to stabilize HIF1α under hypoxic conditions. Moreover, knockdown of TFAM results in decreased expression of genes-associated cancer stem cells downstream of Wnt/β-catenin signaling. Metabolic analysis reveals that the level of α-ketoglutarate (α-KG) was significantly upregulated in TFAM knockout cells. Silencing of prolyl hydroxylase domain-containing protein 2 (PHD2), a α-KG-dependent dioxyenase, rescued the expression of target genes of both HIF1α and Wnt/β-catenin. Furthermore, intestinal-specific knockout of TFAM prevents tumor formation in Apc-mutant mouse models of colon cancer. Taken together, our findings identify a novel role of mitochondria-mediated retrograde signaling in regulating Wnt signaling and tumor initiation in colon cancer.
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  • ミトコンドリア逆行性シグナル伝達はWntシグナル伝達を調節して結腸癌の腫瘍形成を促進する
    概要
    癌細胞は、成長、増殖、および生存を促進するために、好気性解糖をアップレギュレートすることが知られています。 ただし、腫瘍形成におけるミトコンドリア呼吸の役割はとらえどころのないままです。 ここでは、ミトコンドリア DNA (mtDNA) 複製および mtDNA にコードされた遺伝子の転写に不可欠な重要な転写因子である TFAM をサイレンシングすることによるミトコンドリア機能の阻害が、結腸癌細胞の腫瘍開始能を著しく低下させたことを報告します。 TFAM のノックダウンは、結腸癌細胞のミトコンドリア呼吸を大幅に減少させました。 ただし、ATP の細胞レベルは、解糖の増加の結果としてほとんど変化しないままでした。 この代謝変化により、癌細胞はグルコース欠乏に対して非常に敏感になりました。 興味深いことに、TFAMノックダウン細胞は低酸素条件下でHIF1αを安定化できないため、解糖のアップレギュレーションは低酸素誘導因子-1（HIF1）とは無関係でした。 さらに、TFAMのノックダウンは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の下流にある遺伝子関連癌幹細胞の発現の減少をもたらします。 代謝分析により、α-ケトグルタル酸（α-KG）のレベルがTFAMノックアウト細胞で有意にアップレギュレートされたことが明らかになりました。 α-KG依存性ジオキシエナーゼであるプロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質2（PHD2）のサイレンシングは、HIF1αとWnt/β-カテニンの両方の標的遺伝子の発現を救った。 さらに、TFAMの腸特異的ノックアウトは、結腸癌のApc変異マウスモデルにおける腫瘍形成を防ぎます。 まとめると、我々の調査結果は、結腸癌におけるWntシグナル伝達と腫瘍発生の調節におけるミトコンドリアを介した逆行性シグナル伝達の新しい役割を特定しています。。

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エンパグリフロジンは、Wnt/β-カテニンを活性化して、3型心腎症候群に対するFUNDC1依存性ミトコンドリア品質監視を刺激

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[HTML] Empagliflozin activates Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance against type-3 cardiorenal syndrome

C Cai, F Wu, B Zhuang, Q Ou, X Peng, N Shi… - Molecular …, 2022 - Elsevier
… Mitochondrial dysfunction is a key pathological mechanism of CRS-3, … mitochondrial biology
by promoting mitophagy. Here, we assessed the effects of empagliflozin on mitochondrial …

 

  • Empagliflozin activates Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance against type-3 cardiorenal syndrome
    Abstract
    Objectives: Cardiorenal syndrome type-3 (CRS-3) is an abrupt worsening of cardiac function secondary to acute kidney injury. Mitochondrial dysfunction is a key pathological mechanism of CRS-3, and empagliflozin can improve mitochondrial biology by promoting mitophagy. Here, we assessed the effects of empagliflozin on mitochondrial quality surveillance in a mouse model of CRS-3.

    Methods: Cardiomyocyte-specific FUNDC1-knockout (FUNDC1CKO) mice were subjected to CRS-3 prior to assessment of mitochondrial homeostasis in the presence or absence of empagliflozin.

    Results: CRS-3 model mice exhibited lower heart function, increased inflammatory responses and exacerbated myocardial oxidative stress than sham-operated controls; however, empagliflozin attenuated these alterations. Empagliflozin stabilized the mitochondrial membrane potential, suppressed mitochondrial reactive oxygen species production, increased mitochondrial respiratory complex activity and restored the oxygen consumption rate in cardiomyocytes from CRS-3 model mice. Empagliflozin also normalized the mitochondrial morphology, mitochondrial dynamics and mitochondrial permeability transition pore opening rate in cardiomyocytes. Cardiomyocyte-specific ablation of FUN14 domain-containing protein 1 (FUNDC1) in mice abolished the protective effects of empagliflozin on mitochondrial homeostasis and myocardial performance. Empagliflozin activated β-catenin and promoted its nuclear retention, thus increasing FUNDC1-induced mitophagy in heart tissues; however, a β-catenin inhibitor reversed these effects.

    Conclusions: In summary, empagliflozin activated Wnt/β-catenin to stimulate FUNDC1-dependent mitochondrial quality surveillance, ultimately improving mitochondrial function and cardiac performance during CRS-3. Thus, empagliflozin could be considered for the clinical management of heart function following acute kidney injury.

  • エンパグリフロジンは、Wnt/β-カテニンを活性化して、3型心腎症候群に対するFUNDC1依存性ミトコンドリア品質監視を刺激
    概要
    目的: 3 型心腎症候群 (CRS-3) は、急性腎障害に続発する心機能の急激な悪化です。 ミトコンドリアの機能不全は CRS-3 の重要な病理学的メカニズムであり、エンパグリフロジンはマイトファジーを促進することでミトコンドリアの生物学を改善することができます。 ここでは、CRS-3 のマウスモデルにおけるミトコンドリアの品質監視に対するエンパグリフロジンの効果を評価しました。

    方法: 心筋細胞特異的 FUNDC1 ノックアウト (FUNDC1CKO) マウスは、エンパグリフロジンの存在下または非存在下でミトコンドリアの恒常性を評価する前に、CRS-3 にさらされました。

    結果: CRS-3 モデル マウスは、偽手術を行った対照よりも心機能の低下、炎症反応の増加、および心筋の酸化ストレスの悪化を示しました。 ただし、エンパグリフロジンはこれらの変化を弱めました。 エンパグリフロジンは、ミトコンドリアの膜電位を安定させ、ミトコンドリアの活性酸素種の産生を抑制し、ミトコンドリア呼吸複合体の活性を高め、CRS-3 モデル マウスの心筋細胞の酸素消費率を回復させました。 エンパグリフロジンは、心筋細胞のミトコンドリアの形態、ミトコンドリアのダイナミクス、およびミトコンドリアの透過性遷移の毛穴開口率も正常化しました。 マウスにおける FUN14 ドメイン含有タンパク質 1 (FUNDC1) の心筋細胞特異的アブレーションは、ミトコンドリアの恒常性と心筋のパフォーマンスに対するエンパグリフロジンの保護効果を無効にしました。 エンパグリフロジンはβ-カテニンを活性化し、その核保持を促進したため、心臓組織におけるFUNDC1誘発性マイトファジーが増加しました。 しかし、β-カテニン阻害剤はこれらの効果を逆転させました。

    結論: 要約すると、エンパグリフロジンは Wnt/β-カテニンを活性化して FUNDC1 依存性ミトコンドリアの品質監視を刺激し、最終的に CRS-3 中のミトコンドリア機能と心機能を改善しました。 したがって、エンパグリフロジンは、急性腎障害後の心機能の臨床管理に考慮できます。

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Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達は、加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリアの機能不全と関連

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Wnt/β‐catenin/RAS signaling mediates age‐related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction

J Miao, J Liu, J Niu, Y Zhang, W Shen, C Luo, Y Liu… - Aging cell, 2019 - Wiley Online Library
… 2.7 Wnt/β-catenin/RAS axis mediates mitochondrial dysfunction and age-related renal …
We then examined the effects on mitochondrial functions and cellular senescence of Wnt/β-…
  • Wnt/β‐catenin/RAS signaling mediates age‐related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction
    Abstract
    Renal fibrosis is the common pathological feature in a variety of chronic kidney diseases. Aging is highly associated with the progression of renal fibrosis. Among several determinants, mitochondrial dysfunction plays an important role in aging. However, the underlying mechanisms of mitochondrial dysfunction in age-related renal fibrosis are not elucidated. Herein, we found that Wnt/β-catenin signaling and renin-angiotensin system (RAS) activity were upregulated in aging kidneys. Concomitantly, mitochondrial mass and functions were impaired with aging. Ectopic expression of Klotho, an antagonist of endogenous Wnt/β-catenin activity, abolished renal fibrosis in d-galactose (d-gal)-induced accelerated aging mouse model and significantly protected renal mitochondrial functions by preserving mass and diminishing the production of reactive oxygen species. In an established aging mouse model, dickkopf 1, a more specific Wnt inhibitor, and the mitochondria-targeted antioxidant mitoquinone restored mitochondrial mass and attenuated tubular senescence and renal fibrosis. In a human proximal tubular cell line (HKC-8), ectopic expression of Wnt1 decreased biogenesis and induced dysfunction of mitochondria, and triggered cellular senescence. Moreover, d-gal triggered the transduction of Wnt/β-catenin signaling, which further activated angiotensin type 1 receptor (AT1), and then decreased the mitochondrial mass and increased cellular senescence in HKC-8 cells and primary cultured renal tubular cells. These effects were inhibited by AT1 blocker of losartan. These results suggest inhibition of Wnt/β-catenin signaling and the RAS could slow the onset of age-related mitochondrial dysfunction and renal fibrosis. Taken together, our results indicate that Wnt/β-catenin/RAS signaling mediates age-related renal fibrosis and is associated with mitochondrial dysfunction.
  • Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達は、加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリアの機能不全と関連
    概要
    腎線維症は、さまざまな慢性腎臓病に共通する病理学的特徴です。 老化は、腎線維症の進行と強く関連しています。 いくつかの決定要因の中で、ミトコンドリアの機能不全は老化に重要な役割を果たしています。 ただし、加齢に伴う腎線維症におけるミトコンドリア機能障害の根底にあるメカニズムは解明されていません。 ここで、Wnt/β-カテニンシグナル伝達とレニン-アンギオテンシン系 (RAS) 活性が老化した腎臓でアップレギュレートされていることを発見しました。 付随して、ミトコンドリアの量と機能は加齢とともに損なわれました。 内因性 Wnt/β-カテニン活性のアンタゴニストである Klotho の異所性発現は、d-ガラクトース (d-gal) 誘発老化促進マウスモデルにおける腎線維症を廃止し、質量を維持し、活性酸素の産生を減少させることにより、腎ミトコンドリア機能を有意に保護しました 種族。 確立された老化マウスモデルでは、より特異的なWnt阻害剤であるdickkopf 1と、ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤ミトキノンがミトコンドリアの質量を回復させ、尿細管老化と腎線維症を軽減しました。 ヒト近位尿細管細胞株 (HKC-8) では、Wnt1 の異所性発現が生合成を減少させ、ミトコンドリアの機能障害を誘発し、細胞老化を引き起こしました。 さらに、d-gal は Wnt/β-カテニン シグナル伝達の伝達を引き起こし、これがアンギオテンシン 1 型受容体 (AT1) をさらに活性化し、ミトコンドリア質量を減少させ、HKC-8 細胞および初代培養腎尿細管細胞の細胞老化を増加させました。 これらの効果は、ロサルタンの AT1 ブロッカーによって抑制されました。 これらの結果は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の阻害と RAS が、加齢に伴うミトコンドリア機能障害と腎線維症の発症を遅らせる可能性があることを示唆しています。 まとめると、我々の結果は、Wnt/β-カテニン/RAS シグナル伝達が加齢に伴う腎線維症を媒介し、ミトコンドリア機能障害と関連していることを示しています。

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ミトコンドリアのATP産生障害は、小胞体ストレス誘導を介してWntシグナル伝達をダウンレギュレートする

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[HTML] Impaired mitochondrial ATP production downregulates Wnt signaling via ER stress induction

R Costa, R Peruzzo, M Bachmann, G Dalla Monta… - Cell reports, 2019 - Elsevier
… a generated zebrafish model lead to reduced Wnt signaling. We identify a mitochondria-Wnt
signaling axis whereby a decrease in mitochondrial ATP reduces calcium uptake into the …
  • Impaired mitochondrial ATP production downregulates Wnt signaling via ER stress induction
    Abstract
    Wnt signaling affects fundamental development pathways and, if aberrantly activated, promotes the development of cancers. Wnt signaling is modulated by different factors, but whether the mitochondrial energetic state affects Wnt signaling is unknown. Here, we show that sublethal concentrations of different compounds that decrease mitochondrial ATP production specifically downregulate Wnt/β-catenin signaling in vitro in colon cancer cells and in vivo in zebrafish reporter lines. Accordingly, fibroblasts from a GRACILE syndrome patient and a generated zebrafish model lead to reduced Wnt signaling. We identify a mitochondria-Wnt signaling axis whereby a decrease in mitochondrial ATP reduces calcium uptake into the endoplasmic reticulum (ER), leading to endoplasmic reticulum stress and to impaired Wnt signaling. In turn, the recovery of the ATP level or the inhibition of endoplasmic reticulum stress restores Wnt activity. These findings reveal a mechanism that links mitochondrial energetic metabolism to the control of the Wnt pathway that may be beneficial against several pathologies.
  • ミトコンドリアのATP産生障害は、小胞体ストレス誘導を介してWntシグナル伝達をダウンレギュレートする
    概要
    Wntシグナル伝達は基本的な発生経路に影響を与え、異常に活性化されると癌の発生を促進します。 Wnt シグナル伝達はさまざまな要因によって調節されますが、ミトコンドリアのエネルギー状態が Wnt シグナル伝達に影響するかどうかは不明です。 ここでは、ミトコンドリア ATP 産生を減少させるさまざまな化合物の亜致死濃度が、結腸癌細胞では in vitro で、ゼブラフィッシュ レポーター系統では in vivo で Wnt/β-カテニン シグナル伝達を特異的にダウンレギュレートすることを示します。 したがって、GRACILE 症候群患者および生成されたゼブラフィッシュ モデルからの線維芽細胞は、Wnt シグナル伝達の減少につながります。 ミトコンドリア-Wntシグナル伝達軸を特定し、ミトコンドリアATPの減少が小胞体（ER）へのカルシウムの取り込みを減少させ、小胞体ストレスとWntシグナル伝達の障害を引き起こします。 次に、ATPレベルの回復または小胞体ストレスの阻害により、Wnt活性が回復します。 これらの発見は、ミトコンドリアのエネルギー代謝を Wnt 経路の制御に結び付けるメカニズムを明らかにしており、これはいくつかの病状に対して有益である可能性があります。

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