mtDNAヘテロプラスミーレベルとコピー数は、m.3243A>Gミトコンドリア病の疾患負荷を示す

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mt DNA heteroplasmy level and copy number indicate disease burden in m. 3243A> G mitochondrial disease

JP Grady, SJ Pickett, YS Ng, CL Alston… - EMBO molecular …, 2018 - embopress.org

… We thank the patients who participated in this study and the Mitochondrial Disease Patient
… It is not only the most common mutation in our mitochondrial disease patient cohort but also …

 

mtDNA heteroplasmy level and copy number indicate disease burden in m.3243A>G mitochondrial disease

Abstract
Mitochondrial disease associated with the pathogenic m.3243A>G variant is a common, clinically heterogeneous, neurogenetic disorder. Using multiple linear regression and linear mixed modelling, we evaluated which commonly assayed tissue (blood N = 231, urine N = 235, skeletal muscle N = 77) represents the m.3243A>G mutation load and mitochondrial DNA (mtDNA) copy number most strongly associated with disease burden and progression. m.3243A>G levels are correlated in blood, muscle and urine (R2 = 0.61–0.73). Blood heteroplasmy declines by ~2.3%/year; we have extended previously published methodology to adjust for age. In urine, males have higher mtDNA copy number and ~20% higher m.3243A>G mutation load; we present formulas to adjust for this. Blood is the most highly correlated mutation measure for disease burden and progression in m.3243A>G-harbouring individuals; increasing age and heteroplasmy contribute (R2 = 0.27, P < 0.001). In muscle, heteroplasmy, age and mtDNA copy number explain a higher proportion of variability in disease burden (R2 = 0.40, P < 0.001), although activity level and disease severity are likely to affect copy number. Whilst our data indicate that age-corrected blood m.3243A>G heteroplasmy is the most convenient and reliable measure for routine clinical assessment, additional factors such as mtDNA copy number may also influence disease severity.

• mtDNAヘテロプラスミーレベルとコピー数は、m.3243A>Gミトコンドリア病の疾患負荷を示す

  概要
  病原性 m.3243A>G バリアントに関連するミトコンドリア病は、一般的な臨床的に異質な神経遺伝性疾患です。 多重線形回帰と線形混合モデリングを使用して、m.3243A>G 変異負荷とミトコンドリア DNA (mtDNA) コピー数が最も多い組織 (血液 N = 231、尿 N = 235、骨格筋 N = 77) を一般的に分析した組織を評価しました。 疾患の負担と進行に強く関連しています。 m.3243A>G レベルは、血液、筋肉、および尿で相関しています (R2 = 0.61–0.73)。 血中ヘテロプラスミーは、年間約 2.3% 減少します。 年齢を調整するために、以前に公開された方法論を拡張しました。 尿では、男性の方が mtDNA コピー数が多く、m.3243A>G 変異負荷が約 20% 高くなります。 これを調整するための式を提示します。 血液は、m.3243A>G を保有する個人における疾患負担と進行の最も相関性の高い突然変異測定値です。 年齢の増加とヘテロプラスミーが寄与します (R2 = 0.27、P < 0.001)。 筋肉では、ヘテロプラスミー、年齢、および mtDNA コピー数が、疾患負荷の変動性の割合が高いことを説明しています (R2 = 0.40、P < 0.001) が、活動レベルと疾患の重症度がコピー数に影響を与える可能性があります。 私たちのデータは、年齢補正された血液の m.3243A>G ヘテロプラスミーが日常的な臨床評価にとって最も便利で信頼できる手段であることを示していますが、mtDNA コピー数などの追加要因も疾患の重症度に影響を与える可能性があります。

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